<p>眾所周知，攜帶一個APOE4基因變體副本的人患阿爾茨海默氏癥的風險會增加三倍，攜帶兩個副本的人患阿爾茨海默氏癥的風險會增加約十倍，但其根本原因，以及如何幫助患者，在很大程度上仍是未知的。麻省理工學院的一個研究小組11月16日發(fā)表在《自然》雜志上的一項研究提供了一些新的答案，這是一系列更廣泛的研究的一部分，這些研究已經證明了APOE4對大腦中細胞類型的影響。</p> <p>這項新研究結合了來自死后人腦、實驗室培養(yǎng)的人腦細胞和阿爾茨海默氏癥模型小鼠的證據，表明當人們有一到兩個APOE4副本，而不是更常見的、風險不高的APOE3版本時，一種叫做少突膠質細胞的細胞會對膽固醇管理不善，無法將脂肪分子運輸?shù)介L藤狀軸突&ldquo;布線&rdquo;上，而神經元則通過這種&ldquo;布線&rdquo;來連接大腦電路。這種被稱為髓磷脂的脂肪絕緣體的缺乏可能是阿爾茨海默病的病理和癥狀的重要原因，因為沒有適當?shù)乃枇字窠浽g的通信就會退化。</p> <p>由麻省理工學院的Li-Huei Tsai教授領導的研究小組最近的研究發(fā)現(xiàn)，APOE4以不同的方式破壞脂肪分子或脂類，這些脂類是由包括神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞在內的關鍵腦細胞類型處理的。Li-Huei Tsai教授是麻省理工學院學習和記憶和衰老大腦計劃的Picower研究所的主任。在新的和早期的研究中，該團隊已經確定了在實驗室中出現(xiàn)的化合物，可以糾正這些不同的問題，產生潛在的基于藥物的治療策略。</p> <p>這項新研究不僅通過發(fā)現(xiàn)APOE4如何破壞髓鞘形成，還通過使用單核RNA測序(snRNAseq)首次對主要腦細胞類型進行系統(tǒng)分析，比較APOE4和APOE3患者的基因表達差異。</p> <p>麻省理工學院大腦與認知科學系的蔡教授說:&ldquo;這篇論文非常清楚地從死后人類大腦的snRNAseq中以基因型特異性的方式表明，APOE4對不同腦細胞類型的影響非常明顯。&rdquo;&ldquo;我們看到脂質代謝的收斂被打亂，但當你真正深入研究不同類型的腦細胞中被打亂的脂質途徑時，它們都是不同的。</p> <p>&ldquo;我覺得脂質失調可能是我們觀察到的許多病理的基礎生物學，&rdquo;她說。</p> <p>這篇論文的主要作者是喬爾&middot;布蘭查德(Joel Blanchard)，他是西奈山伊坎醫(yī)學院的助理教授，在蔡崇信的麻省理工學院實驗室開始了博士后工作;Djuna Von Maydell和Leyla Akay，她們是Tsai實驗室的研究生;以及Human Technopole研究小組負責人、麻省理工學院計算機科學教授Manolis Kellis實驗室的前博士后Jose Davila Velderrain。</p> <p>有許多檢查髓鞘形成的方法</p> <p>死后的人類大腦樣本來自宗教秩序研究和匆忙記憶和衰老項目。該團隊的snRNAseq結果是von Maydell免費提供的數(shù)據集，包含了來自32人的前額葉皮層的11種不同類型的超過160,000個個體細胞，其中12個擁有兩個APOE3副本，12個擁有APOE3和APOE4各一個副本，還有8個擁有兩個APOE4副本。APOE3/3和APOE3/4樣本根據阿爾茨海默病診斷、性別和年齡進行了平衡。所有APOE4/4攜帶者都患有阿爾茨海默癥，8人中有5人是女性。</p> <p>一些結果反映了已知的阿爾茨海默病的病理，但其他的模式是新的。其中一項研究表明，攜帶apoe4的少突膠質細胞表現(xiàn)出更高的膽固醇合成基因表達和膽固醇運輸中斷。人們的APOE4拷貝越多，影響就越大?？紤]到蔡氏和凱利斯實驗室在2019年之前的一項分析結果，這尤其有趣，該分析將阿爾茨海默病與少突膠質細胞中髓鞘化基因表達減少聯(lián)系起來。</p> <p>通過使用各種技術直接觀察組織，研究小組發(fā)現(xiàn)在APOE4大腦中，異常量的膽固醇在細胞體內積累，特別是在少突膠質細胞中，但在神經軸突周圍相對缺乏。</p> <p>為了了解原因，研究小組使用患者來源的誘導多能干細胞，創(chuàng)建了實驗室細胞培養(yǎng)的少突膠質細胞，通過工程改造，使其僅因是否具有APOE4或APOE3而不同。APOE4細胞再次出現(xiàn)嚴重的脂質破壞。特別是，受影響的少突膠質細胞在體內囤積了額外的膽固醇，有跡象表明，額外的內部脂肪對內質網的細胞器造成了壓力，內質網在膽固醇運輸中起著重要作用，確實減少了向細胞膜運輸?shù)哪懝檀?。之后，當它們與神經元共培養(yǎng)時，APOE4少突膠質細胞不能像APO3細胞那樣使神經元髓鞘化，無論神經元是否攜帶APOE4或APOE3。</p> <p>研究小組還觀察到，在死后的大腦中，APOE4攜帶者的髓鞘形成要少于APOE3攜帶者。例如，在APOE4大腦中，貫穿胼胝體(連接大腦半球的結構)的軸突周圍的鞘明顯更薄。在攜帶人類APOE4基因的小鼠和攜帶APOE3基因的小鼠中，情況也是一樣的。</p> <p>有效的干預</p> <p>急于找到一種潛在的干預手段，研究小組將注意力集中在影響膽固醇的藥物上，包括抑制膽固醇合成的他汀類藥物和幫助膽固醇運輸?shù)沫h(huán)糊精。他汀類藥物沒有幫助，但將環(huán)糊精應用于培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的APOE4少突膠質細胞，減少了細胞內膽固醇的積累，并改善了與神經元共培養(yǎng)的髓鞘形成。此外，它對APOE4小鼠也有這些作用。</p> <p>最后，研究小組用環(huán)糊精治療了一些APOE4小鼠，而不治療其他小鼠，并對它們進行了兩種不同的記憶測試。經環(huán)糊精處理的小鼠在兩項測試中的表現(xiàn)都明顯更好，這表明髓鞘形成的改善與認知能力的改善之間存在關聯(lián)。</p> <p>Tsai說，一幅清晰的圖景正在顯現(xiàn)，通過細胞類型干預糾正特定的脂質失調可能有助于抵消APOE4對阿爾茨海默病的作用。</p> <p>&ldquo;令人鼓舞的是，我們已經看到了一種挽救實驗室和小鼠模型少突膠質細胞功能和髓鞘形成的方法，&rdquo;蔡說。&ldquo;但除了少突膠質細胞，我們可能還需要找到臨床有效的方法來照顧小膠質細胞、星形膠質細胞和血管系統(tǒng)，以真正對抗疾病。&rdquo;</p> <p>除了Tsai和Kellis兩位主要作者，論文的其他作者還有Hansruedi Mathys、Shawn Davidson、Audrey Effenberger、Chih-Yu Chen、Kristan Maner-Smith、Ihab Jahhar、Eric Orlund、Michael Bula、Emre Agbas、Ayesha Ng、Michael Bula、Emre Agbas、Martin Kahn、Cristina Blanco-Duque、Nicolas Lavoie、Liwang Liu、Ricardo Reyes、Yuan-Ta lin、Tak Ko、Lea R 'Bibo、William Ralvenius、David Bennet和Hugh Cam。</p> <p>Robert A.和Renee . Belfer基金會，JPB基金會，Carol和Gene Ludwig家庭基金會，治愈阿爾茨海默氏癥基金和國家衛(wèi)生研究院資助了這項研究。</p> <p>&nbsp;</p> <blockquote> <p>注：本文由院校官方新聞直譯，僅供參考，不代表指南者留學態(tài)度觀點。</p> </blockquote>